西班牙最賺錢的專利發明人—分子遺傳學之母Margarita Salas博士獲2019年歐洲發明家獎


資料來源:EPO網站

2019年歐洲發明家—終身成就獎得主是來自西班牙的Margarita Salas博士,高齡80歲的Margarita Salas博士是西班牙第一位投入分子遺傳學的女性科學家,堪稱是西班牙的分子遺傳學之母。Margarita Salas博士在過去女性不受重視的時代中,於西班牙率先成立遺傳學研究小組,並投入噬菌體phi29的研究,她將噬菌體phi29運用於DNA擴增技術,且將相關研究成果申請專利保護,讓前瞻技術研究成果可進行商品化,而這些專利也為其服務的西班牙國家研究委員會(Spanish National Research Council/西班牙文: Consejo Superior de Investigaciones Científicas,CSIC以下簡稱:CSIC)帶來高達650萬歐元的授權金收入。

2019年Margarita Salas博士以「DNA amplification for genomics(用於基因體學的DNA擴增技術)」獲得歐洲發明家提名,並拿下「終身成就獎」殊榮,同時她也在民眾線上投票中獲得「大眾獎」,顯示其在西班牙遺傳學領域做出的貢獻,受到評審團及民眾一致的肯定。

以下我們帶領大家認識Margarita Salas博士之研究,並窺探其專利布局概況,瞭解這位西班牙生物分子遺傳學之母對科學界所做出之貢獻及專利商品化的成果。

Margarita Salas博士介紹

1959年諾貝爾醫學獎得主—西班牙裔美國生物化學家Severo Ochoa是Margarita Salas博士在生物學及遺傳學上的啟蒙導師。Margarita Salas博士就讀大三時,在一場校園演講中聆聽到Severo Ochoa博士的演講,開啟了她在生物學研究上的興趣,兩人因此也建立了情誼;過了數年,Severo Ochoa博士獲得諾貝爾醫學獎,而當時在西班牙並無女性就讀博士班,故Severo Ochoa博士為Margarita Salas寫了一封推薦信,讓Margarita Salas得以進入博士班就讀,1964年Margarita Salas博士畢業,並在Severo Ochoa邀請下前往他在美國的實驗室繼續進行研究。

1960年代西班牙生物學、遺傳學仍像一片荒漠,並無人投入研究,在美國工作3年後,Margarita Salas博士與其丈夫EladioViñuela決定回到西班牙投入相關研究,並任職於CSIC。回國後的Margarita Salas博士夫婦兩人投入噬菌體phi29研究,為西班牙建構了分子生物學的模型,並開設了遺傳學相關教授課程;數年後EladioViñuela為讓Margarita Salas博士可以在科學界獨立研究,他退出噬菌體phi29的研究,由Margarita Salas博士帶領研究團隊繼續專研噬菌體phi29。

Margarita Salas博士在1989年提出「phi 29 DNA(聚合酶)」之專利申請,該專利成為複製和轉錄DNA的模型,並廣泛應用在腫瘤學、法醫學和考古。腫瘤學家透過此技術可以放大可能引起腫瘤的小亞細胞群,或是利用此技術讓法醫專家和考古學家擴增從犯罪現場和歷史遺址中收集到的少量DNA,以識別受害者、犯罪嫌疑人甚至化石,有了這項技術讓DNA擴增不再只能侷限於實驗室中進行,也讓DNA可實際運用於實驗室之外的考古與刑事案件領域。

Margarita Salas博士獲獎技術研究過程

Margarita Salas博士最重要的發明是利用phi29 DNA聚合酶進行DNA擴增,這項技術若以簡單的方式來理解,可以說就像影印機一樣,對DNA進行大量複製。以下我們將一一為您說明Margarita Salas博士所研究之技術是什麼?

phi29是一種細菌病毒,相較於其他噬菌體,它的結構簡單、只擁有20個基因,在研究過程中,Margarita Salas博士發現phi29的分子結構及遺傳背景,同時也發現phi29擁有自己的聚合酶。

而「酶」就是我們日常所知的酵素,它可以加速化學反應,便是我們日常生活中聽到的催化劑。另外,聚合酶連鎖反應(Polymerase Chain Reaction, PCR),是一種分子生物學技術,用來擴增特定的DNA片段,利用這種方法可在生物體外進行DNA擴增,而不需要依賴大腸桿菌或酵母菌等生物體。

Margarita Salas博士發現phi29的聚合酶是一種非常有效的酶,而且在反應過程中,分子從反應開始到結束都能維持一致,而且效率高,這樣的性質可以改善以往利用聚合酶擴增DNA過程中,可能發生的質變狀況;同時,利用phi29聚合酶進行DNA擴增,可以在穩定的30˚C下進行,一併解決了過去使用的DNA擴增,需要反覆加熱、冷卻的不便。

因此phi29聚合酶非常適合用於生物技術中,這樣的技術讓科學家在進行生物研究時,即使取的DNA數量不多,利用phi29聚合酶進行DNA擴增時的高效率與穩定度,可讓DNA的定序與研究工作順利展開。

Margarita Salas博士科學技術研究成果的專利布局

Margarita Salas博士從事生物分子研究50年來,其研究主要聚焦於噬菌體phi29之基礎與衍生應用,研究領域以聚合酶及DNA相關技術為主,從IPC分布來探討Margarita Salas博士的技術領域,在圖 2中可知其專利主要分布於酶與基因工程。


圖 1、Margarita Salas博士專利-IPC件數分析

 

在歐洲發明家終身成就獎中,Margarita Salas博士主要獲獎專利計有4筆,恰恰剛好是Margarita Salas博士研究之路上的重要研究主題,我們從圖 1中可看到1989~1993年Margarita Salas博士之專利主要聚焦在phi29聚合酶,接著在1993~2004年期間並無專利提出申請產出,2005年開始發展的技術為「尿嘧啶DNA糖基化酶的抑製劑及其用途」,此研究之專利布局大約至2011年終止;2010年開始Margarita Salas博士在phi29DNA聚合酶研究上有了具體的成果,因此她將此研究透過「噬菌體Phi29DNA聚合酶嵌合體」及「用於對範本DNA進行複製、擴增和定序的方法」兩大技術主軸在全球展開專利布局。

從圖 1來看Margarita Salas博士的專利申請脈絡,噬菌體phi29的研究雖然始於1967年,但一項科學研究通常需要長時間的投入方能有產出,Margarita Salas博士於1986年在西班牙提出第1件專利申請案,專利名稱為「New plasmid vector pRMel and pRMels prodn」,技術內容主要在描述新質粒載體pRMel和pRMel可以運用於基因擴增。


圖 2、Margarita Salas博士專利申請趨勢分析

 

1989年Margarita Salas博士正式提出「PH phi 29 DNA polymerase(噬菌體phi 29聚合酶)」專利申請案,兩年後取得專利權,此專利也是獲獎專利EP0527728的專利家族之一,從圖 3中可看出這項研究持續進行了幾年,在1989~1993年期間共有8件專利產出,布局國家/地區遍佈美國、歐盟、WO、德國、西班牙、日本(參圖 4)。

進一步探查在此項技術之各專利申請案,可發現在1991年提出的「US5198543- PHI29 DNA polymerase」專利與1989年提出的「US5001050- PH.phi.29 DNA polymerase」專利更是此技術之基礎專利,迄今為止上述兩筆專利的被引用專利數分別高達176次及192次,顯示此項技術是phi 29聚合酶研究之技術源頭。


圖 3、EP0527728專利家族申請年表

圖 4、EP0527728全球專利家族分析

 

接下來數年,Margarita Salas博士並未再有專利產出。到了2005年Margarita Salas博士開始提出「Inhibitor of the uracil-DNA glycosylase enzyme and uses thereof(尿嘧啶DNA糖基化酶的抑製劑及其用途)」的相關申請案,此技術主要在探討「具有結合併抑制病毒尿嘧啶DNA糖基化酶(UDG)能力的蛋白質」所能衍生之用途,經過研究顯示此技術可應用於抗病毒藥上。這項技術上的專利布局持續布局到2011年,專利布局件數有10件,其中包含有獲獎專利EP1970380。從圖 5中可知,此技術之主要布局區域以歐洲區域為主,布局國家/地區分別有丹麥、德國、歐盟、WO、奧地利,布局件數分別為1件;另外,此技術在美國、西班牙有2件專利、日本有1件專利;主要的布局年份集中在2006年(如圖 6)。

圖 5、EP1970380全球專利家族分析
圖 6、EP1970380專利家族申請年表

 

2010年是Margarita Salas博士研究產出的一個重要關鍵年,該年度透過phi29聚合酶進行DNA擴增之研究完成,在研究成果保護上,將該技術分為兩大專利布局軸線展開全球布局,專利布局主題有「Phage Phi 29 DNA Polymerase Chimera(噬菌體Phi29DNA聚合酶嵌合體)」及「Method for the Replication, Amplification or Sequencing of a DNA Template(用於對範本DNA進行複製、擴增和定序的方法)」,其對應的獲獎專利號分別為EP2450436與EP2450453。

在傳統的DNA擴增技術中,研究人員取得少量的DNA後,會將DNA放入試管中反覆進行大約30次的加熱及冷卻,讓DNA進行擴增,這樣的技術跟傳統的影印機一樣,當一個文件之複件一直重複影印後,文件上的圖文會變得模糊、失真。而Margarita Salas博士將phi29聚合酶的反應快速、穩定高的特性運用在DNA擴增上,讓DNA複製後也不會在品質上受到影響,而可以在常溫下直接進行DNA擴增也是一項創舉,因此隨著phi29聚合酶DNA擴增技術的應用,讓基因複製技術有了突破性的發展,讓遺傳學、考古學、法醫學等研究發展可以加快前進。

我們再看看這項技術在全球的專利布局概況,如同上述所說,此技術分為兩大方向進行專利申請。「EP2450436-噬菌體Phi29DNA聚合酶嵌合體)」專利在全球共有24件專利家族,布局區域遍及歐洲、美洲、亞洲及澳洲的22個國家,布局國家及件數如圖 7所示,最早之專利申請時間為2009年,布局國家為西班牙,接著在2010年共有16件專利於各國提出申請,此後2011年、2012年分別有1件專利產出,2013年則再有5件專利提出申請(參圖 8)。

 

圖 7、EP2450436全球專利家族分析
 
圖 8、EP2450436專利家族申請年表

 

「EP2450453用於對範本DNA進行複製、擴增和定序的方法」在全球的專利布局有16件,在圖 9中可看到此專利之布局與EP2450436相似,布局區域包含歐洲、美洲、亞洲及澳洲,但在布局國家上則稍稍減少;在申請時間上,也是在2009年從西班牙開始進行專利申請,2010年則是布局高峰年,有12件專利在各國提出申請,2011年、2012年分別有1件、2件專利申請(參圖 10)。

 

圖9、EP2450453全球專利家族分析
圖 10、EP2450453專利家族申請年表

結論

Margarita Salas博士在phi29上的研究對科學界帶來了高度的貢獻,獲頒歐洲發明家終身成就獎實至名歸,Margarita Salas博士每當完成一個研究里程後,便會針對該技術主題進行專利布局,她回憶說1989年當她在phi29研究有了具體成果後,美國生物科技公司—United States Biologicals便詢問她是否有專利布局的構想,並協助他以CSIC為專利申請人完成各國的專利布局,此後該公司也向CSIC取得相關專利的授權,自2002年來,應用在超過75,000DNA試劑盒上,並為CSIC帶來高達650萬歐元的收入,因此她也被譽為目前西班牙最賺錢的發明人。

Margarita Salas博士對於西班牙在遺傳分子學做出的貢獻毋庸置疑,除了研究工作外,她也希望這項研究可以培育出更多的科學人才。她為西班牙設立了第一個遺傳學教授職銜及相關教學課程,在CSIC任職的她,24年前開始在馬德里Complutense大學教學並進行研究,迄今她的研究著作高達400多種出版品,其中有196種發表在引用數前四分之一的科學期刊,她的文獻被引用11,354次、指導博士論文有33篇之多,在學術貢獻上也是功不可沒。

在研究與教學上奮鬥超過50年的Margarita Salas博士,她也是科學研究成果商品化的最佳代言人。舉凡科學研究所需的資金、人才、設備等資源費用高昂,Margarita Salas博士透過專利授權為CSIC帶來豐厚的授權金收入,恰恰支持了西班牙可以在遺傳學上持續投入研究資源,讓研究團隊可以持續精進研究。

在此等前瞻性研究要進行商品化時,經常需要有產業界廠商願意協助投入資源,從我們2018年「看諾貝爾獎得主—本庶佑的『癌症免疫療法』,如何找到20億美金金援,走過20餘年商品化長路!」的報導中,我們可以看到因為國際知名藥廠的支持,讓本庶佑博士可以完成全球的專利布局,並將專利商品化使其成為癌症的新療法,而本文的Margarita Salas博士在研究商品化之路上,也恰有生物科技公司願意協助其進行全球專利布局,並向CSIC取得專利授權,讓這項傑出研究可以應用於各界。這樣的發展結果,也是知識經濟時代下,智慧財產權力量不容小覷的見證,透過法律保障技術原創性,在全球的強烈競爭中,發明家才有機會與競爭者一較高下,若未能善用智慧財產權,技術難以發揚或遭剽竊,都對發明者而言都是巨大的損失。

從這些案例看來,投入前瞻研究的研究人員在專利的布局上、資金上需要仰賴國家與特定單位的支持,而且商品化過程中也需要產業專家協助進行產品定位、場域測試、試量產,乃至市場行銷等,我國政府為了加速前瞻技術的商品化,亦由科技部設立有「研發成果萌芽計畫」,在該計畫中會輔導研發團隊進行成果盤點,並進行智財調查,經過上述評估後若技術的商業潛力高,便會協助研發團隊進行技術實用化、商業方案的擬定,並結合業師對研發團隊進行輔導,以達成專利商品化的最終目的。若您對科技部「研發成果萌芽計畫」有興趣者,也可連結該計畫網站進一步瞭解萌芽計畫之相關輔導措施。

參考來源:

  1. https://www.epo.org/learning-events/european-inventor/finalists/2019/salas.html
  2. http://fseneca.es/entrecientificas/en/margarita-salas
  3. https://www.wipo.int/export/sites/www/amc/en/docs/zamoranoalicante.pdf