看諾貝爾獎得主—本庶佑的「癌症免疫療法」,如何找到20億美金金援,走過20餘年商品化長路!


2018年諾貝爾醫學獎在10月1日揭曉,由美國「艾利森(James P. Allison)博士」和日本「本庶佑(Tasuku Honjo)博士」以「發現抑制負性免疫調節之癌症療法」(discovery of cancer therapy by inhabitation of negative immune regulation)共同獲得諾貝爾醫學獎殊榮。

在諾貝爾獎中,醫學獎、物理學獎及化學獎是全球科學研究中,最受注目的國際性獎項,對獲獎的科學家而言,是至高無上的榮耀;其突破性的研究,更是驅動全球科學發展的時代巨輪。在亞洲,諾貝爾獎得主甚少,今年本庶佑博士以「癌症免疫療法」研究獲獎,成為第五個獲得醫學獎的日本人,而其研發成果,也成功與日本小野藥品工業株式會社(以下簡稱:小野製藥)及美國必治妥施貴寶股份有限公司(Bristol-Myers Squibb,以下簡稱:BMS)合作,完成抗癌新藥—Opdivo之商品化,並在美國連拿16張藥證,不僅為生技產業帶來全新的抗癌發展契機,也是科學研究商品化的典範。

本庶佑博士與美、日藥廠合作時,積極進行全球專利布局,讓研究成果擁有完整的專利布局網,使新藥商品化過程可以受到專利權保障;相對於其他諾貝爾獎得主多僅擁有學術上的研究碩果,本庶佑博士則尚兼備有專利產出與產學合作的成果,是位能結合科學研究與產業應用的傑出科學家,足堪表率。

以下我們帶領大家認識本庶佑博士之研究,並窺探其專利布局概況,瞭解這一位傑出的醫學家如何幫助生醫產業開創全新的免疫抗癌療法。

本庶佑博士介紹

本庶佑博士1942年出生於京都,秉承父志進入京都大學醫學部就讀,此時值生命科技與遺傳學興盛發展階段,本庶佑博士本於對DNA、基因遺傳等知識的高度興趣,於1975年完成了京都大學博士學位,並於攻讀學位期間,通過了醫師國考,並於同期1971-1973年期間赴美從事胚胎學(embryology)相關研究,開啟了對於免疫抗體研究的興趣,自此致力於遺傳學及免疫抗體的各項研究。

1992年,其研究團隊無意間在「免疫系統」的T細胞膜上發現了一種免疫抑制分子「PD-1」(programmed cell death protein 1, 程序性細胞死亡蛋白1),成為癌症免疫治療的先驅,22年之後,應用該項研究的新藥上市,為癌症治療開啟了全新的里程碑。

PD-1抗癌免疫療法介紹

在這裡,我們先來看看本庶佑博士獲獎的研究是什麼?這要先從「癌細胞」談起:在人體內,正常細胞有一定增生、死亡的時間,但若有些細胞發生變異,不斷增生並消耗體內資源,最終將導致身體組織死亡,這些變異細胞便是人人聞之色變的「癌細胞」;當人體內出現癌細胞時,便會啟動免疫細胞攻擊這些不正常增生的癌細胞。面對免疫細胞的攻擊,癌細胞有時會釋放出一些蛋白複合物,使免疫細胞不會偵測到它、停止攻擊;或是分泌能抑制免疫細胞活性的物質、降低其攻擊力。

而2018年兩位諾貝爾醫學獎得主James Allison博士、本庶佑博士便是各自找到可以破解癌細胞對付免疫細胞的方法,為癌症免疫系統療法帶來新的發展方向。其中,本庶佑博士找到癌細胞分泌物質與PD-1結合的路徑,並利用藥物讓免疫細胞不受癌細胞干擾,得以持續發揮其功效,消滅癌細胞。

那PD-1又是什麼呢?在一般健康的人體中,免疫系統並沒有啟動的必要,若是免疫系統啟動,反會造成身體的損傷,而PD-1便是抑制免疫系統啟動的因子。這個存在人體中的免疫系統抑制因子,在1992年本庶佑博士的研究中意外地被發現,在後續的10年陸續研究,也證實了免疫細胞上存有大量的PD-1,它會引起免疫細胞凋亡,屬免疫系統的煞車裝置,以防止正常的人體被免疫系統反噬。2000年本庶佑博士研究團隊又發現,癌細胞上存有PD-1的配體(ligand)PD-L1及PD-L2,一旦與PD-1結合,就會啟動PD-1的煞車機制,抑制免疫系統運作,讓免疫細胞無法偵測到癌細胞,停止對癌細胞的攻擊,因此若能阻止PD-1與PD-L1及PD-L2結合,免疫系統便可以發揮正常功效,對抗癌細胞的異常增生。

上述機制,在2002年的相關動物實驗中獲得了證實,這對研究團隊而言,雖是一項令人振奮的消息,但囿於研究經費限制,且在專利申請上又經驗有限,因此本庶佑博士向外尋求日本小野製藥支持,說服其研發、生產可供人體使用的PD-1抑制劑—Opdivo以治療癌症病患,雙方並聯手在美國、日本、歐盟等地申請專利;但新藥研發、臨床實驗等商品化過程需要龐大的資金支持,這項抗癌新藥發展之路並不順遂,2002年的小野製藥遍尋不著合作伙伴,免疫療法概念也無法說服醫院協助進行臨床實驗。直到美國Medarex藥廠表達共同研發之意願,此創新的免疫療法才又露出商品化的曙光。

到了2006年,美國食品暨藥物管理局(FDA)雖然批准了這項新藥的人體臨床實驗,但臨床實驗進行得並不順利;2009年,Medarex藥廠為全球知名的BMS收購,自此始在充足資金與資源支持下,美日雙方開始加速研發及專利布局,並展開50多種癌症的人體臨床實驗。2014年,Opdivo臨床實驗數據在全球知名的醫學期刊中發表,終一舉成為全球藥廠注目的抗癌新藥,同年,成功在日本取得藥證上市,接著又於1年半內在美國FDA取得7張藥證,迄2018年8月,該項抗癌新藥已在美國取得16張藥證,被全球60多個國家認可使用。

這項抗癌新藥的上市,讓小野製藥解除了專利到期,以及學名藥激烈競爭的經營危機,也再次說明了新藥研發的風險極高,迫切需要強而有力的後盾支持,方能熬過漫漫的藥品商品化長路。

本庶佑博士研究產出專利布局成果介紹

生技產業的新藥研發過程長達10多年、研發成本高達十數億美金,透過專利提高進入門檻,以保障技術的獨特性、領先性是不可少的策略。在瞭解本庶佑博士的研究歷程與Opdivo商品化故事後,接著我們來看看本庶佑博士的PD-1研究是如何進行全球專利布局。

在「資料來源:經濟部智慧財產局全球專檢索系統(https://gpss.tipo.gov.tw/) 圖 1、本庶佑博士專利申請件數發展趨勢」中,我們可看到本庶佑博士自1984年起便有免疫系統相關之研究提出專利申請,需加以說明的是在1984~1994年間其專利主要以「免疫系統」研究之產出為主;而本庶佑博士與小野製藥間之合作則於PD-1研究前即已展開,表現於專利上,為1988年兩者聯合申請之「具有免疫激活作用的新型人IL4新型表達載體及其新型轉化體」專利,這項研究可說是雙方的首次合作。


資料來源:經濟部智慧財產局全球專檢索系統(https://gpss.tipo.gov.tw/)註1
圖 1、申請人包含本庶佑博士之專利申請件數發展趨勢

而獲得本屆諾貝爾醫學獎的相關研究主題PD-1,雖為本庶佑博士發現於1992年,但此研究之相關專利布局卻於1995年2月方有專利提出,並為本庶佑與小野製藥所共同申請;在圖 2中,可看到此專利布局件數共計有8件,布局重點區域以美國、加拿大為主,布局件數各有2件;此外,在日本、中國大陸、韓國與歐盟則各有1件專利提出申請。其後1995~2001年期間,相關研究與實驗結果亦陸續由本庶佑博士與小野製藥於各國提出專利申請。


圖 2、PD-1研究於1995年專利全球布局概況

2002年7月「Opdivo」藥物之專利正式提出申請,在2003、2004年兩個年度分別有9件、15件專利產出,顯示該技術自2002年開始布局後,開始在全球各國提出大量申請案,其相關之專利,至今仍有延續性之專利產出;進一步觀察其專利布局重點,2002年、2003年側重在利用PD-1抑制劑組合物,阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2結合,以維持、增強免疫力,2013年Opdivo進入臨床試驗階段後,各項專利之申請轉以藥物於各種癌症之應用作為標的。

在本庶佑與小野製藥的各項專利申請案中,以2003年提出申請的「抑制由PD-1所誘發的免疫抑制信號之癌症療法」 (Method for treatment of cancer by inhibiting the immunosuppressive signal induced by PD-1,美國專利號7595048),其專利家族布局最為嚴密,該專利衍生之專利家族自2003年至2017年共有34件,含WIPO PCT(Patent Cooperation Treaty 專利合作條約)專利1件,布局國家達11國,專利引證次數有68次,顯示該篇專利為「Opdivo」藥物之核心專利。從圖 3中,可知該專利全球布局點集中於美、日、歐三地,其中美國有9件專利布局,除已全數取得美國專利權,迄今亦仍為有效專利;在日本有7件專利提出申請,其中6件專利已獲證、1件仍在審查中;在歐盟地區共計有16件專利,WIPO PCT有1件專利,澳大利亞有1件專利提出申請。而各專利之申請時點可從圖 4看出,2003年該專利進行全球性之專利布局,包含美國、WIPO PCT、澳洲各1件,歐洲各國共13件,顯示本庶佑及小野製藥對於推動免疫系統抗癌療法之決心,此後2009年起,針對各項適應症之研究與臨床結果,則以美國、日本為布局重心。


圖 3、「Opdivo」藥物專利全球布局概況(美國專利號7595048)

圖 4、美國專利號7595048專利家族年表圖

結語

本庶佑博士發明的PD-1抑制劑免疫療法,縱被《紐約時報》譽為最具商業價值的免疫療法,但從PD-1被發現至成功在歐盟、日本、美國取得藥證、上市銷售,也花費了20餘年的時間,可說是藥物漫長商品化之典型實例。

回顧Opdivo商品化上市之路,本庶佑博士發現PD-1後,雖先後有小野製藥的協助與美國Medarex藥廠之合作,但發展並不順遂,直至2009年BMS收購Medarex藥廠後,才憑藉其在生技產業之龐大資源與人脈,主導並加速全球之專利布局,並在「短短」5年內完成了Opdivo之臨床試驗,在美國取得藥證。

值得探究的是「Opdivo」藥物之專利布局均由本庶佑博士與小野製藥共同提出申請,而未見BMS身影,經調查,其主要策略在取得「專利權獨佔實施」,並以其龐大資源、豐富之製藥業經驗,協助新藥研究發展與專利布局,並解決專利紛擾,以期在商品化過程有完整之智權保護其獨占實施。

是以Opdivo新藥於2011年遭默克藥廠在歐洲、美國提起專利異議,便由BMS協助進行專利對抗,獲得勝利;2014年默克藥廠又續在英國提起專利撤回程序時,亦由BMS另於2015年在美國對默克藥廠的Keytruda藥物(用於對抗黑色素瘤)提起專利侵權訴訟,歷經2年纏訟,終於2017年達成和解,默克為此須支付BMS與小野製藥6.25億美元的一次性賠償金,並須將Keytruda在2017~2023年全球銷售額的6.5%及2024~2026年全球銷售額的2.5%的收入作為專利授權金,這樣的結局除為BMS的勝利,也讓經營身陷危機的小野製藥起死回生。

透過本庶佑博士PD-1抑制劑研究與Opdivo商品化的故事,我們可知新藥研發與上市的漫漫長路中,除了研發上的挑戰,更會遭遇各式不同的考驗,因此需有龐大的資源予以扶持,方能降低業者之研發風險,順利讓有益人類健康福祉的新藥成功上市。鑑此,我國也將生醫產業列為「5+2產業創新計畫」之一環,期從資金、人才、智財、法規等層面,為生醫產業建構完整的生態體系,提升創新的效能;而跨部會單一窗口,生醫產業推動小組,也將持續協助生醫產業解決經營與研發上遭遇之難題,加速提升技術能量,期使我早日成為亞太生醫研發產業重鎮,全球重要的生技醫藥技術輸出國。


註1:檢索條件:發明人為「本庶佑、本庶 佑、 ほんじょたすく、 "Tasuku Honjo"、 "Honjo Tasuku"」

參考來源:

  1. https://zh.cn.nikkei.com/industry/scienceatechnology/32484-2018-10-02-16-53-00.html
  2. https://tw.news.yahoo.com/18%E5%B9%B4%E6%8B%BF%E4%BA%8618%E5%80%8B%E8%AB%BE%E8%B2%9D%E7%88%BE%E7%8D%8E-%E6%97%A5%E6%9C%AC%E6%80%8E%E9%BA%BC%E5%81%9A%E5%88%B0-060411206.html